Как думаете, если подсадить человеческий мозг другому животному, оно станет умнее? В Стэнфорде провели такой эксперимент с мышами (и нет, это не пересказ эпизода «Пинки и Брэйна»)

Команда ученых из Стэнфордского университета в сентябре рассказала о необычном эксперименте: исследователи вырастили миниатюрные фрагменты нервной ткани человека — и трансплантировали их в мозг мышей, у которых собственная кора почти не развилась. В результате человеческая ткань заняла почти все пространство коры и «объединилась» с нервной системой мыши. Это повлияло на некоторые аспекты поведения и на то, как мозг мышей реагировал на повреждения. Звучит странно и немного пугающе, но в будущем подобные эксперименты могут помочь в лечении серьезных заболеваний — например, последствий кислородного голодания мозга при родах или нарушений развития мозга. Рассказываем, как создание миниатюрных версий человеческого мозга — органоидов — возникло как отдельная отрасль биологии и чем органоиды могут помочь в борьбе с заболеваниями человека.

В отличие, к примеру, от онкологии или расстройств иммунной системы, в психиатрии за последние 50 лет почти не появилось по-настоящему инновационных лекарств. Подавляющая часть средств от психоза, депрессии и тревожного расстройства, одобренных американским Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) за эти десятилетия, обладает лучшей переносимостью, но по эффективности и механизму действия не отличается
от веществ, открытых еще в 1950–1960-е.
Разработка нового лекарства занимает около 13 лет и обходится в сумму от одного до нескольких миллиардов долларов. При этом критерии многих психических заболеваний окончательно не определены, так что один диагноз может объединять несколько разных по природе расстройств.
Еще одна причина слабого прогресса связана с невероятной сложностью человеческого мозга. В отличие от многих видов рака или, например, инфекционных заболеваний, у которых часто можно указать конкретную причину вроде мутации или опасного микроорганизма, психические заболевания не имеют конкретной простой причины. Они затрагивают взаимосвязанные нейронные цепи и сети, которые широко распределены в разных участках мозга.
Разбираться с устройством и работой зрелого человеческого мозга невероятно тяжело. Прежде всего потому, что мозг человека значительно отличается от мозга доступных модельных животных, на которых можно было бы проводить исследования. А придумать этически безупречное исследование на человеческом мозге крайне непросто
.
Для примера можно вспомнить излюбленный лабораторный объект — мышь, на которой получено огромное количество результатов, релевантных для иммунитета, онкологии и другой человеческой физиологии. Мыши не только не болеют шизофренией или биполярным расстройством (по крайней мере, об этом пока ничего не известно) — но даже анатомия их нервной системы существенно отличается от человеческой. Например, у мышей мозг гладкий, а кора человеческого мозга складчатая. Нейроны мыши в среднем меньше и имеют менее длинные и ветвистые отростки. Наконец, в коре мозга людей есть типы клеток, которых у мышей нет — например, специализированные нейроны-«шиповники», тормозящие некоторые электрические сигналы.
И это только анатомические отличия. Что говорить о наличии у человека языка и сложной психической жизни, нарушения которой невозможно воспроизвести на относительно простом мышином мозге. Бредовые идеи или галлюцинации, важные для симптоматики шизофрении, для мышей недоступны. С некоторыми другими заболеваниями ситуация может быть попроще. Например, мышиные модели более-менее годятся для изучения обсессивно-компульсивного расстройства — ведь у них тоже есть повторяющееся поведение
вроде чрезмерного ухода за собой. Но даже эта модель не идеальна: уверенности в том, что мышиные компульсии имеют ту же природу, что и человеческие, нет.
Все эти ограничения животных моделей в какой-то момент привели ученых к пониманию необходимости создания иного подхода, который бы дополнял животные модели (отказываться от них никто не собирается). Подхода, который бы не игнорировал нейробиологические отличия человека от животных, а, наоборот, фокусировался на них.
Один из базовых вариантов — выращивание отдельных нейронов в чашках Петри. К настоящему мозгу такая нервная ткань имеет отдаленное отношение. Так, в ней есть всего несколько типов клеток, тогда как у людей, по некоторым оценкам, их более трех тысяч. А отдельная серьезная проблема заключается в том, что эти клетки живут в ряд на плоской поверхности. В итоге питательные вещества и кислород в них распределяются равномерно. И это при том, что в настоящем объемном мозге вещества путешествуют по сложным траекториям, а клетки объединены в сложные пространственные сети. Чтобы изучать молекулярные и нейронные механизмы, лежащие в основе нейропсихиатрических расстройств, нужна объемная модель со сложной тканевой архитектурой и максимально похожей средой, в которой будут жить если не все, то хотя бы основные клетки мозга. Но сначала такую модель нужно было создать — а это само по себе оказалось «задачей со звездочкой».
Как появились органоиды мозга — и что это вообще такоеПуть к эксперименту стэнфордских ученых, объединивших нервную ткань человека и мыши в единый мозг, можно отсчитывать от 2006 года. Ровно 20 лет назад японского исследователя и будущего нобелевского лауреата Синью Яманаку заинтересовал ответ на простой вопрос: где взять побольше человеческих стволовых клеток. Из этих незрелых клеток можно вырастить любые другие, от кожи до мышц, поэтому ценность их для науки и медицины очевидна. Проблема заключалась в том, что в те времена единственным источником «универсальных»
стволовых клеток человека были эмбрионы, которых для получения «сырья» нужно было уничтожать.
Яманака пошел другим путем. Он разработал технологию получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток
(iPSC). iPSC напоминают эмбриональные стволовые клетки, только их получают не из эмбрионов, а из клеток взрослого организма в результате репрограммирования. Проще говоря, ученые искусственно «возвращают эти клетки в детство»: добавив всего четыре гена-«переключателя», они придают им эмбрионоподобное состояние.
Дальше, если сильно упрощать, до получения трехмерных моделей человеческих тканей оставался всего один шаг. Нужно было объединить iPSC с открытием
, которому больше ста лет: со способностью клеток к самоорганизации. Дело в том, что многие клетки — если создать им правильные условия в подходящей среде — способны сами, без дополнительных инструкций, формировать структуры, очень похожие на настоящие человеческие ткани. Так в 2009 году команде Ханса Клеверса удалось вырастить «мини-кишечник» из одной-единственной стволовой клетки кишки мыши. А вскоре органоиды кишечника вырастили и из человеческих iPSC.
В более поздние годы результаты повторили на других тканях, в том числе и на мозге. В результате в 2013 году Мадлен Ланкастер и Юрген Кноблих получили первые органоиды мозга — классические самоорганизующиеся трехмерные клеточные модели, выращенные из человеческих стволовых клеток. Что самое важное, в этих «минимозгах» размером в несколько миллиметров клетки расположены в сложном порядке: выстраиваются в слои и зоны, как в мозге зародыша. Другими словами, результат оказался гораздо больше похоже на настоящую нервную ткань, чем простые слои нейронов в пластиковых чашках.
По сравнению с 2D-культурами, в 3D-органоидах даже нейроны формируются по-разному: клетки образуют более длинные отростки, ведь им нужно «дотягиваться» до соседей
Stem Cell Research
В составе большинства органоидов мозга есть как нервные клетки — нейроны, — так и астроциты, похожие по форме на звезду. Последние создают каркас для нейронов, доставляют питательные вещества и выполняют другие «сервисные» функции. В специальных «моделях» органоидов мозга могут присутствовать и другие клетки, например олигодендроциты, создающие изолирующую оболочку для аксонов — отростков нервных клеток, при помощи которых они связываются с другими нервными клетками в головном и спинном мозге.
Органоиды мозга миниатюрные — в чашке Петри может поместиться несколько десятков
Alysson Muotri / Quantamagazine
Самые продвинутые органоиды можно сравнить с настоящими «мозгами в миниатюре». Правда, есть и отличия: в органоидах представлены не все типы клеток и часто недостаточно микроглии — собственных иммунных клеток мозга. Кроме того, большинство современных органоидов все-таки не способны сформировать складчатость поверхности мозга, да и с формированием сложных нейронных цепей возникают сложности. Но главное — в органоидах нет кровеносных сосудов: кислород и питательные вещества плохо доходят до их середины, поэтому органоиды не могут вырасти большими, а их нейроны так и остаются незрелыми, примерно на уровне мозга плода.
Органоиды устроены куда проще человеческого мозга — это хорошо видно на поперечном разрезе
IMBA
Помимо того, что создавать органоиды мозга интересно само по себе — ведь это помогает изучать структуру и развитие мозга, — у них есть и вполне конкретное практическое приложение. Потенциально они могут помочь разобраться с механизмами нейродегенеративных и психиатрических заболеваний, включая расстройства аутистического спектра, или РАС, синдром Ретта
, микроцефалию, связанную с заражением вирусом Зика, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона
. На органоидах можно тестировать и новые лекарства, а таке исследовать влияние генетических мутаций, не работая напрямую со зрелой тканью мозга.

Какие органоиды мозга сейчас создают и какие из них «самые продвинутые» Узнать
Как это всегда и бывает в науке, выбор конкретного протокола создания органоида зависит от цели исследования — будь то изучение глобальной организации мозга или точное моделирование расстройств, связанных с конкретными мозговыми цепями. При этом существуют два «классических» протокола создания органоидов головного мозга: неконтролируемые — или, как их еще называют, непаттернированные, — и контролируемые, или паттернированные.
Неконтролируемый протокол основан на интересной способности плюрипотентных стволовых клеток. Если не добавлять в среду сигнальные вещества, они по умолчанию превращаются в нейроэктодерму — зародышевую ткань, из которой развивается нервная система. Полученные таким образом органоиды мозга содержат ткани, напоминающие множество областей головного мозга, включая вентральный отдел переднего мозга
, сосудистое сплетение и сетчатку, а иногда и клетки нейрального гребня
.
Контролируемый протокол подразумевает управление развитием стволовых клеток. Для этого ученые используют различные наборы сигнальных веществ — морфогенов, которые диктуют клеткам, во что именно и когда им превращаться. Это позволяет по времени включать и выключать сигнальные пути и таким образом формировать органоид, который чаще будет включать нужные области и компоненты мозга — например, кору или гиппокамп, а не случайный набор тканей.
Разные протоколы заметно отличаются: по тому, какие клетки используют ученые для выращивания мозга, какие именно применяют стратегии и что именно они пытаются вырастить. Например, протокол лаборатории Кноблиха позволяет создавать органоиды всего головного мозга, а протоколы, разработанные в лаборатории Серджиу Пашки (той самой, что провела эксперимент с мышами, о котором речь пойдет ниже), используют морфогены, чтобы получить органоиды с характеристиками коры переднего мозга. В 2024 году были разработаны органоиды человеческого фетального мозга, или FeBO: их выращивают не из полученных в лаборатории стволовых клеток, а из небольших кусочков ткани мозга плода. Они сохраняют картину естественной тканевой среды, поэтому лучше подходят, например, для моделирования опухолей.
Помимо «классических», существуют и более продвинутые модели для особых целей. Например, в том же 2024 году был разработан метод культивирования «Hi-Q органоидов мозга». Он позволяет напрямую запускать дифференцировку iPSC в нейросферах, но самое главное — все это происходит в специальных микропланшетах. В итоге получаются «минимозги» одинакового размера и строения, без признаков клеточного стресса, который часто возникает при стандартном методе выращивания органоидов. Этот метод позволяет получать сотни качественных органоидов мозга за один «запуск».
Есть и другой подход — биоинженерные органоиды. Как и органоиды, полученные в неконтролируемом протоколе, биоинженерные полагаются на способность стволовых клеток к самоорганизации. При этом они тоже позволяют получить микромозг заданного размера и формы и тоже за счет использования специальных подложек.
А еще существуют ассемблоиды — их «склеивают» из нескольких органоидов, выращенных как разные отделы мозга. Впервые их получили в той же лаборатории Пашки. Ассемблоиды полезны для изучения миграции клеток и моделирования того, как в «полноценном» человеческом мозге связываются его различные участки.


Зачем органоиды человеческого мозга понадобилось внедрять в мозг мыши«Вырастить» мозг без тела, да еще и такой, чтобы он был столь же функциональным, как «настоящий», пока невозможно. Скорее всего, даже не «пока невозможно», а невозможно вообще — ведь для того, чтобы научиться работать, мозг должен получать обратную связь из внешней среды, то есть учиться взаимодействовать с собственным телом и окружающей средой.
Ничего подобного у искусственного мозга нет — у него отсутствуют рецепторы, которые помогали бы получать информацию, например, о температуре и освещенности. Поэтому, несмотря на то, что у «бестелесных» органоидов можно зарегистрировать электрическую активность, которая внешне напоминает активность мозга недоношенного младенца, большинство ученых считают, что сознания без тела в органоидах появиться не может
.
Именно поэтому стэнфордским ученым и понадобилось имплантировать нервную ткань человека в мозг мыши. Основных причин было две.

• Во-первых, в живом мозге органоид получает то, чего ему так не хватает в чашке Петри: в него прорастают кровеносные сосуды хозяина, и нейроны могут расти и созревать.
• Во-вторых, минимозг в настоящем теле оказывается в естественном окружении. В отличие от такого же минимозга в чашке Петри, вживленный в мышь располагает телом, которому может отдавать приказы и получать от него обратную связь. Это автоматически превращает его в гораздо более интересную модель для изучения — ведь ученые могут не только измерять электрическую активность и изучать срезы мозга под микроскопом, но и наблюдать поведение живого организма.

Вообще говоря, одна из первых успешных попыток «пересадить» органоид живому организму состоялась еще в 2018 году. Тогда органоид прижился в мозге мыши, в него проросли кровеносные сосуды хозяина, и он даже реагировал на физиологические стимулы вроде анестезии. Причем 92% животных с трансплантатами сумели прожить более 180 дней.
Похожие попытки — тоже успешные — предпринимались и в более поздние годы. Например, в 2022-м та же стэнфордская лаборатория пересадила органоиды в мозг новорожденных крыс, и человеческие нейроны начали откликаться, когда крысам трогали усы.
Однако у прежних версий «вживленных» органоидов были недостатки. Например, при трансплантации в мозг грызуна человеческая ткань конкурировала за место и сигналы с мозгом хозяина, так что трансплантат занимал лишь небольшую его часть — у крыс не больше трети полушария.
Эту проблему удалось исправить в новом протоколе, который опубликовали стэнфордские ученые. Они создали генетически модифицированных мышей
, у которых на ранних этапах развития почти не образовались возбуждающие нейроны неокортекса и гиппокампа. В результате объем мозговой ткани у этих мышей во взрослом возрасте оказался примерно вдвое меньше нормы. Поэтому органоиды, которые им «вживляли», попали в идеальные условия. А именно в корковую нишу мозга мышат с недоразвитой корой (пересадку делали примерно в десятидневном возрасте), в которой человеческие клетки почти не встретились с конкуренцией. Трансплантаты прижились, между вторым и третьим месяцем после пересадки увеличились в объеме почти в пять раз, и через три месяца заняли 91,9% от всего объема коры.
Кроме того, человеческие нейроны связались с уцелевшими отделами мозга мыши, а отдельные отростки дотянулись даже до спинного мозга. Причем эти нейроны формировали синапсы с нейронами мыши в прилегающих областях. Ученым удалось зафиксировать организованные паттерны активности, напоминающие развивающиеся нервные связи между соседними клетками. Нервные волокна от мышиного таламуса — главного «коммутатора» сигналов от органов чувств — тоже дотянулись
до трансплантата.
А еще у «мозгомодифицированной» мыши начали появляться совпадающие во времени ритмы и циклы электрической активности мозговых волн, или, как их еще называют, синхронизированные паттерны. Это говорит о развитии новых нейронных цепей. Правда, такие мощные синхронные волны типичны для развивающегося мозга — так работает кора плода и у новорожденного. То есть трансплантат заработал, но как незрелая, а не взрослая кора.
Тем не менее, в одном из тестов на память мыши с трансплантатами оказались более сообразительными, чем мыши с уменьшенной корой без трансплантата. Мышам предложили классическую задачку: они должны были сориентироваться в Y-образном лабиринте. Животных сажали в его центр и наблюдали, сколько раз они забегали в разные его рукава. Если мышь не забегала сразу же в уже исследованный рукав, это считалось «правильным ответом». Мыши с человеческими трансплантатами показали результаты выше случайного уровня — а вот у мышей без коры результаты были не лучше, чем простое угадывание.
Впрочем, на самом деле мыши с органоидами демонстрировали почти такие же результаты, как обычные мыши из контроля. И в других тестах трансплантат помог гораздо меньше. Например, запомнить место, где их било током, «гибридные» мыши так и не смогли
 — как и мыши без коры. Да и в целом их поведение осталось ближе к поведению мышей без коры, чем к норме. К тому же ученые подчеркивают: пока неясно, обеспечивают ли это поведение именно человеческие нейроны.
Эксперимент показал, что «человекомыши» могут быть хорошей экспериментальной моделью для изучения нарушений работы мозга людей. Во всяком случае, их мозг можно целенаправленно повредить и посмотреть, что будет. В этом же эксперименте мышей подвергли тяжелому гипоксическому стрессу: пять часов они дышали воздухом, в котором кислорода в четыре раза меньше обычного. Так ученые моделировали кислородное голодание, которое иногда переживает мозг ребенка во время тяжелых родов, — одну из причин детского церебрального паралича (ДЦП).
И тут обнаружилась интересная вещь. Маркер кислородного голодания появился в человеческой ткани, но почти не проявился ни в соседней мышиной, ни в мозге обычных мышей, переживших ту же гипоксию. Изменилась и походка: мыши стали чаще опираться сразу на три-четыре лапы, словно боялись потерять равновесие, — сильнее всего это проявилось именно у «гибридов». Иными словами, человеческая ткань отреагировала на нехватку кислорода сильнее мышиной — а такие различия между видами на обычных мышах не увидеть. Возможно, в будущем на похожих мышах удастся проверять лекарства, которые защищают мозг ребенка от последствий кислородного голодания.
Стала ли мышь с человеческими органоидами мозга умнее — и были ли вообще на это шансыКороткий ответ на этот вопрос — нет, «человекомыши» не стали умнее мышей обычных. Авторы исследования специально проверяли, не появились ли какие-то «улучшенные» способности, — и не нашли их ни в одном тесте. Лучшее, что показал эксперимент, — в одном тесте на память гибридные мыши почти дотянули до здоровых собратьев. Но это логично: ведь мозг устроен очень сложно, а замена собственных клеток коры на совершенно новые, да еще и совсем от другого организма — серьезное вмешательство, которое запросто могло полностью нарушить его работоспособность. То, что человеческий органоид «сориентировался» в новых условиях и заместил почти всю отсутствующую мышиную кору, — уже большой успех.
Справедливости ради, шансы мыши стать умнее только благодаря человеческим клеткам изначально были крайне низки. Человеческие нейроны, хоть и крупнее и сложнее мышиных, но устроены по общему плану, а людьми нас делают не только особенности клеток коры, но и их специфическая организация и последующее обучение. А главное — человеческий мозг созревает очень долго, годами, и трансплантат тоже развивается по человеческим «часам»: даже спустя полгода развития он все еще напоминал кору плода во втором триместре беременности. А мышь живет всего около двух лет.
Впрочем, совсем исключать влияние человеческих клеток на способности мышей нельзя. Например, в 2013 году мыши, которым пересадили человеческие глиальные клетки — «обслуживающий персонал» мозга, — в некоторых тестах обучались быстрее обычных. Поэтому авторы новой работы и проверяли специально, не изменились ли способности мышей.
Оказавшись в условиях мышиного мозга, человеческие клетки встроились в мышиные сети и участвовали в их активности — но так и не сложились в полноценную, правильно устроенную кору: слоев, как в настоящем мозге, в трансплантате не было. Зато в нем нашлись очень редкие клетки, похожие на веретенообразные нейроны или нейроны фон Экономо — крупные нервные клетки, которые есть у человека и некоторых других крупных млекопитающих, но не у грызунов. Их связывают с социальным поведением и некоторыми психическими расстройствами, а вырастить их в чашке Петри почти не удается.
Поэтому создать «супермышь», которая поработит человечество, ну или хотя бы научится считать или читать, простым методом пересадки органоидов человеческого мозга невозможно. Для этого потребуется технология помощнее: вроде внедрения в геном гуманизированной версии гена FOXP2, связанного с развитием речи. У мышат с такой версией гена немного меняется ультразвуковой писк, а взрослые мыши быстрее превращают выученные действия в привычку — но говорить, конечно, не начинают. А органоиды с генетическими изменениями животным уже пересаживают — не для того, чтобы сделать их умнее, а чтобы изучать болезни. Например, та же лаборатория так исследует синдром Тимоти — редкое генетическое заболевание, при котором часто развиваются аутизм и эпилепсия, — и ищет от него лечение.
Этические вопросы ученые восприняли всерьез. Работа шла при участии специалистов по биоэтике и под наблюдением независимого этического комитета, а мышей систематически проверяли на любые изменения способностей и следили за их самочувствием. Сами ученые считают, что при нынешней незрелости трансплантатов риск невелик, но заранее обозначили, где он может появиться: если пересаженная ткань станет зрелой, сформирует слои и складки, как настоящая кора, или если такие органоиды начнут пересаживать эмбрионам грызунов или обезьянам. По их словам, такие шаги нужно будет заранее обсуждать с этиками, пациентами и регуляторами.