Группа исследователей из нескольких японских университетов опубликовала в журнале Science статью, из которой следует, что метеорологические условия в момент зачатия человека имеют значение для его будущей судьбы. Дети, зачатые в холодное время года, во взрослом возрасте отличаются большей активностью бурого жира. Эта ткань отвечает за производство тепла и позволяет согреваться при низкой окружающей температуре. Повышенная активность бурого жира, в свою очередь, коррелирует с меньшей склонностью к ожирению и меньшим индексом массы тела. Все это звучит как готовый рецепт для планирования семьи — но, как кажется на первый взгляд, противоречит базовой генетике, запрещающей наследование приобретенных признаков. Тем более — приобретенных предыдущим поколением. «Медуза» изучила, как японские ученые пришли к своим неожиданным выводам и насколько им можно верить.

Что такое бурый жир и почему его влияние на организм человека сложно исследоватьПрежде чем перейти к анализу японской работы, следует разобраться в том, что такое бурый жир и какое отношение он имеет к терморегуляции.
Все относительно просто: это тип жировой ткани, который отличается большим количеством митохондрий. В школьном курсе слово «митохондрии» намертво сцеплено с формулировкой «энергетические станции клетки». Имеется в виду, что именно в этих органеллах питательные вещества сжигаются, чтобы обеспечить энергией производство АТФ — универсальной энергетической валюты, которую клетка затем может тратить по своему усмотрению. Все так и есть, и школьные учебники, конечно, не врут. Но в буром жире митохондрии выполняют еще одну, более экзотическую для себя функцию, о которой в учебниках пишут гораздо реже, — генерацию тепла.
Как и в обычном белом жире, в буром митохондрии сжигают питательные вещества для получения энергетического заряда (заряда в буквальном смысле — электрической разности на поверхности внутренней мембраны этих органелл). Но в буром жире такой заряд тратится впустую — никакой полезной работы не происходит, и полученная энергия превращается в чистое тепло. Вполне бессмысленный на молекулярном уровне процесс оказывается очень даже полезным на уровне организма в целом. Именно генерация тепла в буром жире позволяет многим животным переживать сильное охлаждение без того, чтобы трястись от холода.
Свою темную окраску бурый жир получает из-за большого количества митохондрий, которые всегда богаты железом
. Помимо бурого и белого, выделяют также промежуточный — бежевый — жир; но на самом деле при определенных условиях все типа жировой ткани могут переходить один в другой, так что жестких границ между ними нет.
Бурый жир есть и у человека, однако его количество у разных людей бывает очень разным. Откладывается он не в подкожном слое, как белый, а внутри тела — в области ключиц, вдоль позвоночника и в других частях туловища. Что логично, учитывая его обогревающую функцию.
Определить объем и термогенерирующую активность бурого жира гораздо сложнее, чем оценить общий объем жировой ткани или, тем более, вычислить индекс массы тела. Для этого чаще всего используют позитронно-эмиссионную томографию с введением контрастных радиоактивных веществ — тот же метод, что позволяет отследить метастазы опухоли по высокой активности кислорода. Это инвазивный метод, и набрать большое число добровольцев для исследований такого рода сложно, поэтому изучение ткани часто переносят на мышей. А если все-таки требуется анализ особенностей человеческого организма, ученые могут прибегнуть к косвенным способам измерения термогенерирующей способности бурого жира — например, с помощью инфракрасных датчиков.
Несмотря на все эти сложности, японская группа, выпустившая статью в Nature Metabolism, смогла обнаружить крайне необычную зависимость: кажется, что повышенную активность бурого жира и все связанные с ней преимущества (вроде меньшей склонности к ожирению) человек не просто получает от родителей — она определяется погодой, что стояла за окном во время зачатия.
Как был устроен японский эксперимент и к каким (противоречивым) выводам пришли ученыеЭксперимент, описанный в Nature Metabolism, проходил так. Ученые обследовали с помощью компьютерной томографии три с половиной сотни здоровых молодых мужчин — работа должна была показать общее количество бурого жира в теле человека. При обычной температуре его теплогенерирующая функция не активна, поэтому добровольцев помещали на пару часов в прохладное помещение с температурой 19 градусов Цельсия — и только затем измеряли
метаболическую активность жировой ткани.
По результатам эксперимента добровольцев разделили на две группы: с высокой и низкой активностью бурого жира. Дальнейший статистический анализ показал удивительный результат: представители групп равномерно распределились между рожденными летом и зимой, но когда тех же людей распределили по времени зачатия, то оказалось, что добровольцы, зачатые зимой, существенно более «холодоустойчивы» зачатых летом. Доля «зимних» участников, тело которых может эффективно обогреваться внутренним теплом, составила 78% против 66% в «летней» группе. Зиму авторы определяли как период между 16 октября и 16 апреля. При этом они подчеркивают, что произвольность такого определения не влияет на результат: если опираться не на календарь, а только на среднюю температуру окружающей среды, результаты почти никак не меняются. Все добровольцы в эксперименте были жителями основных островов Японии, поэтому они могли полноценно ощутить на себе резкую смену сезонов в стране.
Получив этот необычный результат на очень однородной группе молодых (22-23 года) мужчин, ученые решили проверить его на репрезентативной выборке из популяции. Здесь пришлось отказаться от более точного метода измерения активности, опирающегося на томографию с контрастом, и использовать косвенную информацию с ИК-датчиков. Тем не менее, ровно то же различие воспроизвелось и в этой группе: разницы в плане активности бурого жира между рожденными летом и зимой не было, но между теми, кто был зачат летом и зимой, она была яркой — вероятность случайной ошибки составила менее 3%.
О разнице зачатия и рождения
Может возникнуть вопрос: как вообще могут существовать различия между группами, определенными по дате рождения и зачатия? Ведь между зачатием и рождением проходит в среднем одно и то же время — девять месяцев. Значит, различия между группами, определенными разными методами, должны либо сохраняться, либо просто менять знак?
Авторы в статье это подробно не анализируют, но ответ довольно простой: во-первых, беременность все-таки не всегда длится ровно девять месяцев. Во-вторых и в-главных, девять месяцев беременности не совпадают с границами сезонов: не все люди, зачатые зимой, рождаются летом — и наоборот. Из-за этого происходит перераспределение групп зачатых среди групп по рождению, что сводит на нет всю статистическую разницу между группами.


После этого ключевого для всей работы эксперимента ученые провели еще несколько опытов и установили, например, что свою термогенерирующую активность бурый жир проявляет именно в холодный сезон, а не летом. Кроме того, они сопоставили эту активность и метеорологические условия в момент зачатия и обнаружили, что значимая корреляция существует только для средней температуры и для широты температурных колебаний внутри суток (то есть чем больше разница между ночной и дневной температурой, тем сильнее холодовой стресс). А вот погода после зачатия и во время беременности (и другие проверенные авторами параметры) на теплогенерирующую активность бурого жира у выросших детей не влияли.
Наличие повышенных запасов бурого жира уже давно связывают с более «активным» метаболизмом, приписывая ему способность сжигать «лишние» калории в тепло (например, раз, два, три). Соответственно, его недостаток коррелирует с большим индексом массы тела (ИМТ), накоплением жировых отложений, инсулинорезистентностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ученые, естественно, не могли не проверить очевидное: можно ли утверждать, что сезон зачатия человека определяет еще и вероятность возникновения ожирения и сопутствующих ему рисков? Для ответа понадобился сложный статистический анализ всех собранных данных о добровольцах, а результат оказался несколько запутанным.
Да, действительно, время зачатия значимо коррелирует с активностью бурого жира в теле человека. А эта активность — с индексом массы тела (корреляция в этом случае отрицательная). Но прямой зависимости между сезоном зачатия и ИМТ авторам обнаружить не удалось. То есть нельзя сказать, что люди, зачатые в разные сезоны, значимо отличаются друг от друга по степени ожирения­. Если бы это было так, зависимость можно было бы обнаружить еще десятилетия назад — просто по анализу анкетных данных, которые есть в медицинских учреждениях. Попытки такого анализа делались — но без достаточно убедительного результата; к тому же найденные корреляции были слабыми и разными для мужчин и женщин. В реальности все оказалось несколько сложнее: между двумя параметрами слишком много промежуточных звеньев, и в таком «испорченном телефоне» причин и следствий прямая зависимость между зачатием и ожирением теряется.
Как могут наследоваться приобретенные признаки и не спорит ли новое исследование с базовой генетикойНаследование способностей от родителей кажется настолько естественной вещью, что не вполне понятно: что необычного удалось обнаружить японским ученым? А необычно здесь то, что речь идет о наследовании не генетических признаков родителей, а их опыта во время жизни — опыта холодового стресса, с которым они столкнулись в какое-то время до зачатия. То есть ученые буквально открыли наследование приобретенных признаков.
Если это словосочетание не вызывает у вас смутных ассоциаций с чем-то давно забытым из курса школьной биологии, то на самом деле — должно. Подобную теорию, теорию упражнения и неупражнения органов и наследования приобретенных признаков, выдвигал в качестве основного механизма эволюции французский естествоиспытатель Жан-Батист Ламарк на рубеже XVIII-XIX веков. Согласно представлениям Ламарка, жираф приобрел свой экзотический облик потому, что когда-то его предки в течение жизни активно вытягивали шеи, чтобы добраться до листвы деревьев, — а их дети наследовали приобретенные таким образом деформации, становясь все длинношеее с каждым поколением. Существенно позже Чарльз Дарвин и Грегор Мендель навели в этом вопросе порядок, опровергнув механизм Ламарка и объяснив, как именно виды могут меняться без наследования приобретенных признаков — за счет случайной изменчивости и естественного отбора этих изменений.
В течение почти всего XX века апелляция к ламаркианскому наследованию опыта была верным признаком лженауки (тут стоит вспомнить упомянутое в подзаголовке материала имя советского академика Лысенко
). Однако в последние десятилетия стало ясно, что в отдельных случаях нечто подобное тому, что описывал Ламарк, возможно в реальности — пусть и в качестве экзотических исключений.
Такое наследование тесно связано с эпигенетикой — исследованием наследования, происходящего «поверх» наследования генов. Возникновение этой области связано с успехами биологии развития, чья главная задача заключается в том, чтобы объяснить, почему клетки многоклеточного организма так сильно отличаются друг от друга, хотя имеют почти идентичный геном. Например, чтобы найти различия в ДНК нейрона и жировой клетки одного и того же человека, придется сильно постараться — прочитать полный геном и затем долго отыскивать отдельные редкие мутации, которые неизбежно приобретают клетки в процессе деления. Но выглядят нейрон и липоцит настолько по-разному, что первое впечатление полностью противоположно — сложно представить, что между ними вообще может быть что-то общее.
Ученым довольно быстро стало ясно, что в процессе эмбрионального развития разные клетки передают друг другу некую дополнительную информацию, которая не меняет последовательности ДНК (она остается «неприкосновенной»), а только вносит параллельно ее тексту некоторые комментарии. Комментарии эти говорят нечто вроде «вот этот кусок генома читать не нужно, он у нейронов не активен», «а вот этот ген мы копируем каждую минуту, сюда нужно привлечь побольше транскрипционного аппарата».
В зависимости от того, как расставлены комментарии на ДНК, меняется активность ее генов и идентичность разных клеток. Физическая же основа таких комментариев может быть очень разной. Например, они могут существовать в форме химических ярлыков, которыми помечены «катушки», на которые ДНК наматывается в клеточном ядре (нуклеосомы). Другой вариант эпигенетического комментария — химическая модификация ДНК .Она не меняет ее последовательности, но делает участок ДНК менее привлекательным для белков, участвующих в активации генов. Еще один вариант — наследование специальных малых РНК, которые передаются параллельно ДНК от клетки к клетке.
Все эти механизмы хорошо известны для случая наследования признаков специализации от клетки к клетки. Каждая родительская клетка многоклеточного организма передает дочерней целый набор комментариев об активности тех или иных генов. Фактически вся биология развития посвящена тому, чтобы понять, как устроен этот механизм комментирования. Но когда речь заходит о подобном механизме, но идущем уже от поколения к поколению, ситуация меняется.
Дело в том, что «в норме» при созревании половых клеток все приобретенные эпигенетические маркеры ДНК тщательно с нее стираются — ведь новый организм нужно начать отстраивать с нуля, без оглядки на то, какую специализацию имели клетки-предшественники в прошлом. За это стирание отвечает специальный процесс, который идет в предшественниках всех половых клеток. Долгое время казалось, что он работает почти идеально, поэтому никакого «эха предыдущих поколений» половые клетки передать потомству не могут. Но, как это обычно бывает в биологии, из правила нашлось несколько вполне значимых исключений. Сначала они были обнаружены у животных и растений, затем их поиски начались у человека — и продолжаются до сих пор.
Классический пример межпоколенческого эпигенетического наследования у животных — реверсия мутации agouti, которая делает окраску мышей рыжей вместо бурой. Оказалось, что в зависимости от диеты, которой питались матери мышат, окраска даже одинаковых (то есть несущих одинаковую мутацию) животных может меняться, чего по классическим законам Менделя быть не может.
Диета матерей, как оказалось, вносит те самые комментирующие изменения в ДНК, и они не всегда оказываются полностью очищены в процессе созревания яйцеклеток. Эксперимент, в котором была однозначно доказана возможность такого эпигенетического наследования, был проведен только в 2003 году. С тех пор появилось множество подобных исследований на животных. И они подтвердили, что межпоколенческое эпигенетическое наследование — вещь совершенно реальная, хотя и довольно редкая и точно не самая важная для выживания животных и растений. Часто такое наследование выражается в том, что новое поколение приобретает небольшие количественные отличия, которые определяются разного рода стрессом, который когда-то испытывали родители.
Для человека, как можно догадаться, изучать подобного рода тонкие механизмы и доказывать их реальность на порядок сложнее. Пожалуй, наиболее известный пример подобного наследования — случай детей, рожденных нидерландскими женщинами, которые пережили голод в конце Второй мировой войны. С октября 1944 по май 1945 года значительная часть страны находилась под германской блокадой. Доставка продуктов была полностью отрезана, и Нидерланды пережили тяжелый голод, в результате чего погибло не менее 20 тысяч человек. Женщины, которые были в тот момент беременны, впоследствии родили детей, у которых по сравнению с братьями и сестрами (рожденными до и после голода) был повышен риск ожирения, диабета, шизофрении, наблюдались нарушения в составе липидов крови. В целом, можно сказать, что их метаболизм был в большей степени нацелен на сохранение энергии. В нормальных условиях, когда нет недостатка в пище, от настройки организма на голод толку мало — она оказалась связана с большими рисками для здоровья.
В 2018 году ученые показали, что приобретение этого признака — множественных изменений в метаболизме — стало возможно благодаря тем самым «комментариям» к неизменной последовательности ДНК, которые сопровождают эпигенетическое наследование и у других организмов. Впрочем, в этом случае межпоколенческого наследования не проиходило — «настройку на голод» новый организм в процессе эмбрионального развития приобретал сам, а не получал его от отца или матери.
Новое исследование японских генетиков продолжает ту же линию изучения «настройки метаболизма» у человека средствами эпигенетики, но уже для обратной ситуации: когда запасы пищи надо больше тратить, а не запасать. Холодовой стресс и активность бурого жира связаны именно с расходом энергии — они позволяют избежать переохлаждения, которое для детей даже более опасно, чем для родителей.
И полученные в новой работе результаты не являются совсем уж неожиданными. Еще в 2018 году очень похожее наблюдение отметила группа биологов из Швейцарской высшей технической школы Цюриха, которая, впрочем, делала фокус на изучении аналогичного наследования у мышей, а не людей.
Тогда авторам тоже удалось обнаружить повышенное содержание бурого жира у людей, зачатых в холодное время года, — но они не стали проводить подробных исследований на людях и изучать, насколько отличается активность бурого жира у добровольцев и как она связана с метеорологическими условиями во время зачатия. Вместо этого авторы переключились на изучение аналогичного процесса у мышей. Довольно быстро ученые установили, что холодоустойчивость действительно наследуется через эпигенетические маркеры (метилирование) ДНК, а принципиальную роль в определении характера метаболизма потомства играют отцы, а не матери.
Скорее всего, тот же механизм сохраняется и у людей — однако пока однозначно утверждать это невозможно. Ни швейцарская, ни японская группы не имели возможности отделить влияние холода на отцов и матерей испытуемых — все они жили до зачатия детей в одних и тех же условиях. Тем не менее, в сочетании друг с другом исследования на мышах, а также два независимых исследования на людях свидетельствуют, что наследование отдельных приобретенных признаков у человека все-таки возможно.
Брать на вооружение результаты этих исследований и применять при планировании семьи пока рано — не известно, наследуют ли дети, зачатые в холодное время года, только положительные эффекты от активности бурого жира или «выигрыш» в чем-то одном сочетается с «проигрышем» в чем-то другом, не связанном с бурым жиром. Общая продолжительность жизни, риски основных заболеваний, влияющих на здоровье человека, — такие маркеры гораздо более надежны, чем способность противостоять холоду и даже меньшая склонность к ожирению. Тем не менее, новое исследование — еще один шаг навстречу лучшему пониманию механизмов наследования метаболических особенностей человека. Теперь ученым предстоят интенсивная проверка и воспроизведение на гораздо больших и разнообразных группах добровольцев.